عاشت طفولتها في صنعاء خلال الستينات من القرن الماضي وعايشت حصار السبعين يوما من قبل الملكيين. إلتحقت بالتعليم وحصلت على منحة دراسية إلى الولايات المتحدة الأمريكية، ودرست خديجة الإخراج السينمائي في جامعة جنوب كاليفورنيا في لوس أنجلوس والجامعة الأميركية في العاصمة الأميركية واشنطن. وعند عودتها عملت في التلفزيون اليمني ودخلت إلى العمل في السلك الدبلوماسي ذهب بها باريس للعمل في السفارة اليمنية كمديرة لمركز الإعلام اليمني.
حازت السلامي جوائزا عالمية من خلال أفلامها السينمائية. في مارس 2007 منحها الرئيس الفرنسي جاك شيراك وسام جوقة الشرف بمرتبة ضابط, وذلك تقديرا لأعمالها السينمائية والكتابية ذات الطابع الاجتماعي والإنساني ولدورها في تعزيز العلاقات اليمنية الفرنسية.
سجل كتاب خديجة السلامي دموع سبأ مبيعات كبيرة، والذي صدر بالإنكليزية وترجم إلى عدة لغات عالمية. لاقى هذا الكتاب باللغة الفرنسية إقبالا كبيرا من قبل الفرنسيين خلال ألاسبوع الأول من صدوره.[1]
تزوجت وهي في الحادي عشر من عمرها من رجل كبير بالسن. بعد ذهابها إلى الخارج جمعتها قصة حب أثناء الدراسة الجامعية في الولايات المتحدة الأمريكية مع أمريكي مسلم يسمى شارلز هوتس، وتزوجت منه.[2] ترفض خديجة السلامي فكرة النقاب وتصفه ب "الخيمة" حيث تقول في إحدى المقابلات الصحفية عن هذا الموضوع: " إن النقاب (الخيمة)اختراع ذكوري وهو مخالف للدين الإسلامي، كونه لا يوجد نص قرآني يدعو إلى تحول المرأة إلى خيمة كاملة يلغي شخصيتها الحقيقية."